Bei BLACK BOX haben die Spieler unterschiedliche Aufgaben: ein Spieler (der Molekülbauer) markiert vier Felder in einem der Diagramme des Spielblocks. Der andere Spieler (der "Forscher") versucht die Lage des Moleküls herauszufinden.
Dazu schießt der "Forscher" "Strahlen" in die Black Box. Je nachdem, wie diese "Strahlen" von dem Molekül beeinflusst werden, ergeben sich bestimmte Ergebnisse.
Grundsätzlich gibt es 3 verschiedene Möglichkeiten: der Strahl wird von dem Molekül absorbiert (er kommt nicht wieder aus der Black Box heraus); der Strahl wird von dem Molekül abgelenkt und kommt an einer anderen Stelle der Black Box wieder heraus; der Strahl wird von dem Molekül reflektiert und kommt an derselben Stelle wieder heraus, wo er hineingegangen ist.
Dabei kann es vorkommen (und tut es sehr oft auch), dass ein Strahl auf seinem Weg durch das Molekül auf mehrere der oben genannten Arten beeinflusst wird.
Nach jedem "Schuss" des Forschers erhält er vom Molekülbauer die Information, was mit seinem Strahl passiert ist.
Diese Information wird durch das Setzen eines (oder bei einer Ablenkung auch zweier) Markierungssteine am Rand des Spielplans festgehalten. Mit diesen Informationen und etwas Logik (darf auch schon mal etwas mehr Logik sein) erkennt der Forscher die genaue Lage des Moleküls.
Nach dem Ende einer Partie werden die Markierungssteine gezählt, die der Forscher für seine Bemühungen benötigt hat.
Anschließend wird eine zweite Partie mit vertauschten Rollen gespielt. Welcher Spieler mit den wenigsten Markierungssteinen erfolgreich war, gewinnt das Spiel.
Gegenüber der Ausgabe von 1990 enthält BLACK BOX + auch noch eine Hexagonale Variante, die noch deutlich anspruchsvoller als das Original ist.